Według Kazimierza W. Wójcickiego Misjonarze podjęli starania o utworzenie tego cmentarza jeszcze w 1745 r., a z Korespondencji w sprawie założenia cmentarzy podmiejskich wynika, iż parafia świętokrzyska była najbardziej zaangażowana w zakładanie nekropolii z dala od miasta. Dopiero jednak energiczna działalność biskupa Antoniego Onufrego Okęckiego umożliwiła powstanie Cmentarza Świętokrzyskiego. Nekropolię zlokalizowano bardzo daleko od zabudowań miejskich, dosłownie „w polu” (zob. plan z 1831 r. il. obok), bo na części folwarku świętokrzyskiego (tzw. „szerokiej wólce”), nabytej jeszcze w 1678 r. od ojców paulinów.
Cmentarz Świętokrzyski nie był powiększany
Do sprawy organizacji nowego miejsca pochówków Misjonarze podeszli doprawdy profesjonalnie. Wszelkie przygotowania poprzedziła statystyka, czyli oszacowanie rocznej liczby pogrzebów w parafii, co pozwoliło wymierzyć niezbędną powierzchnię cmentarza. Niestety, ze względu na brak funduszy prace posuwały się wolno i dopiero w 1781 r. ukończono kaplicę św. Barbary (z trzema ołtarzami), katakumby, domek dla służby cmentarnej, wytyczono kwatery po 800 grobów, a przede wszystkim wymurowano ogrodzenie z wejściem od ul. Nowogrodzkiej. Na rogu tejże ulicy oraz ul. Marszałkowskiej ustawiono krzyż, który miał pełnić rolę „drogowskazu”, prowadzącego do nowej nekropolii. Dodatkowo wokół cmentarza Komisja Brukowa wyznaczyła specjalną strefę (69,12 m), gdzie nie wolno było stawiać żadnych budynków.
Cmentarz miał kształt zbliżony do kwadratu, którego południową ścianę i połowę wschodniej tworzyły katakumby, rozbudowane nieco w późniejszych latach tak, że mogły pomieścić 826 trumien. Pośrodku południowego boku, na wprost wejścia na cmentarz ulokowano kapliczkę św. Barbary. Z biegiem lat w rogach nekropolii od ul. Nowogrodzkiej powstały również dwie kostnice (zachowane co najmniej do 1898 r.). Warto też zauważyć, iż w swej (krótkiej co prawda) historii Cmentarz Świętokrzyski nie był powiększany.
Z biegiem lat Cmentarz Świętokrzyski zaczął pełnić funkcję głównej nekropolii dla południowej części Warszawy: tu spoczęli polegli w czasie insurekcji kościuszkowskiej (1794 r.), zmarli w szpitalu Dzieciątka Jezus, a także w wojskowych lazaretach12. Przy kaplicy św. Barbary jeszcze przed 1818 r. pogrzebano szczątki wojaków ekshumowane z cmentarza na górnej Agrykoli, a w 1818 r. przeniesiono nań prochy i pomniki ze zlikwidowanego Cmentarza Ujazdowskiego przy kościele św. Anny i św. Małgorzaty.
Do historii – wiadomo – przechodzą jednak „wybitni”, a nie szarzy obywatele. Z kogóż więc składała się towarzyska „śmietanka” pochowanych na Cmentarzu Świętokrzyskim? Ano, z wojskowych tej miary co gen. Michał Sokolnicki (1760-1816), ludzi pióra jak Józef Bielawski (1739-1809), Józef Szymanowski (1748-1801), Piotr Świtkowski (1744-1793), Józef Epifani Minasowicz (1718-1796), lekarzy – Michał Bergonzoni (1748-1819), działaczy oświatowych – Józef Lipiński (1764-1828), uczonych – Wawrzyniec Surowiecki (1769-1827), Marek Antonii Pawłowicz (1789-1830), Antoni Dąbrowski (1769-1825), artystów – Jan E. Ścisło (1792-1804), Karol Bechon (1732-1812), Wojciech Jaszczołd (1763-1821), Józef Kosiński (1753-1821), Hilary Szpilowski (1753-1827).